我國惡性瘧抗性現(xiàn)狀及化療進展
時間：2005-05-11
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楊恒林 云南省瘧疾防治研究所 思茅 665000
全文發(fā)表于《中國寄生蟲病防治雜志》1990年3卷2期150-151頁
自1961年Moore等在南美洲首次發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧以來，相繼在亞洲、非洲發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧。70年代后期國內(nèi)外又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧對其他一些抗瘧藥(包括復(fù)方合劑) 產(chǎn)生不同程度抗性，對新抗瘧藥亦有抗性征兆。抗藥性瘧疾的出現(xiàn)與擴散嚴重的阻礙了抗瘧規(guī)劃的進程。對此我國瘧疾工作者十分重視，進行了大量的調(diào)查研究工作，取得了一定進展。
一、我國抗氯喹惡性瘧的地理分布
國內(nèi)于1973年在云南南部的耿馬縣首次發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧。以后相繼在海南的崖縣(1974)、樂東縣(1975)及云南的保山(1975)、孟連(1979)等地證實有抗氯喹惡性瘧的分布。以上調(diào)查均采用臨床觀察法。1980年以來采用體外微量法與體內(nèi)臨床觀察法作對照，在全國有惡性瘧流行的8省23個縣進行了抽樣調(diào)查，結(jié)果證實云南、海南、廣西、貴州、江蘇、河南、安徽、福建各省均存在抗氯喹惡性瘧，其抗性程度最高的是云南的西南部及海南。海南近10年來對殘存惡性瘧的樂東、崖縣、東方、白沙、保亭、瓊縣、陵水、萬寧、儋縣及瓊海縣進行了調(diào)查，結(jié)果證實以上各縣均有抗氯喹惡性瘧的分布，平均抗性率為57.2%(929/1624)。云南的調(diào)查結(jié)果亦先后證實耿馬、保山、瑞麗、隴川、畹町、孟連、景洪、勐臘、玉溪各縣均存在抗氯喹惡性瘧。提示抗氯喹惡性瘧已遍及我國的主要惡性瘧流行區(qū)。
二、抗性程度與變化趨勢
1983年在首次發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧而一直未停用氯喹的耿馬縣的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗性程度明顯高于10年前。對同一地區(qū)中國邊民和緬甸邊民含蟲血樣的測定結(jié)果顯示抗性程度有明顯差異，半數(shù)有效量(ED50)分別為69nM和153nM，其原因與測定時我國邊民已停用氯喹4年，而緬甸邊民一直未停用氯喹有關(guān)。管惟濱等報道抗氯喹惡性瘧原蟲體外培養(yǎng)17d不加氯喹刺激，抗性程度可從7倍下降至3.4倍，張坤炎等現(xiàn)場測定結(jié)果證實海南惡性瘧原蟲的ED50已從120nM下降至停藥4年后的90nM。云南南部惡性瘧的測定結(jié)果亦證實ED50已從260nM(1981)下降至131nM (1988) 。以上結(jié)果初步說明：惡性瘧原蟲一旦對氯喹產(chǎn)生抗性，只要不消除藥物壓力，抗性程度就會不斷上升或一直維持在較高水平。相反只要有計劃的停用氯喹和其它4-氨基喹啉類藥物，抗性程度就會隨藥物壓力的消失而逐漸下降。至于能否完全復(fù)敏有待于進一步研究。[NextPage]
三、抗氯喹惡性瘧原蟲對其他抗瘧藥的敏感性
馮崇英等(1982)用復(fù)方硝喹片(每片含硝喹及氨苯硯各12.5mg)治療抗氯喹惡性瘧9例，其中2例在用藥后28d內(nèi)復(fù)燃。黃在松等用雙咯喹1000mg、800mg治療惡性瘧26例，分別有5和3例在用藥后30d內(nèi)復(fù)燃。1984年王付宣等用蒿甲醚600mg治療云南南部惡性瘧，發(fā)現(xiàn)有20%(6/30)的病例復(fù)燃。標準劑量的喹派治療海南惡性瘧亦有15%的病例在用藥后30d內(nèi)復(fù)燃。張坤炎等(1986)體外測定證實海南部分惡性瘧原蟲對氨酚喹、喹哌有抗性。雖未發(fā)現(xiàn)抗甲氟喹惡性瘧原蟲，但ED50已基本接近抗性水平。1988年我們在云南南部體外測定時在20例中發(fā)現(xiàn)有4例惡性瘧原蟲對青蒿琥酯有低度抗性；在24例中亦發(fā)現(xiàn)有1例對咯萘啶有抗性。車立剛等用1200mg磷酸咯萘啶治療云南南部惡性瘧亦發(fā)現(xiàn)15%的病例在用藥后28d內(nèi)復(fù)燃。
以上體內(nèi)臨床觀察法與WHO推薦的氯喹敏感性觀察法(4周法)基本相同，若按氯喹敏感性判斷標準，所有復(fù)燃病例似可定為Ⅰ級抗性(RI)。結(jié)合體外測定結(jié)果似可說明：我國抗氯喹惡性瘧不僅對常用抗瘧藥產(chǎn)生了不同程度的抗性，而且對新抗瘧藥亦有抗性征兆。對此應(yīng)引起足夠的重視。
四、抗藥性瘧疾的化療進展
70年代中期前，對抗瘧藥的臨床觀察多采用一周法，隨著藥物抗性的出現(xiàn)和發(fā)展，一周法已不能客觀評價藥效。70年代后期以來，多數(shù)瘧疾工作者除考慮藥物本身特性外，主要參照WHO的4周法進行觀察。療效考核一般按即時療效與根治效果和對配子體的作用進行綜合性考核。由于瘧原蟲抗性的初始階段主要表現(xiàn)為RI，因此根治效果的考核越來越受到重視。
自發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧以來，對多種抗瘧藥進行了大量臨床觀察。結(jié)果初步表明單用硝喹、喹派、雙咯喹、防Ⅱ治療惡性瘧療效欠佳，對新藥青蒿素蒿甲醚、甲氟喹、咯萘啶亦有抗性征兆。在藥物配伍使用方面取得了較大進展。蔡賢錚等用青蒿素3.3ml一次肌注，同時服防II4片，伯喹4片，治療海南惡性瘧其療效明顯優(yōu)于單用青蒿素組。王付宣等用蒿甲醚300mg一次肌注，同時伍用防Ⅱ4片，強的松20mg 治療滇南惡性瘧68例，即時療效與單用組相似；根治效果明顯優(yōu)于單用組(24/30)。王章煥等的觀察結(jié)果亦然。龐學(xué)堅等在海南一次肌注蒿甲醚300mg，分別伍用防Ⅱ4片，伯喹4片；磺胺多辛1000mg，硝喹100mg。另用蒿甲醚復(fù)方片(每片含蒿甲醚750mg，磺胺多辛250mg，乙胺嘧啶17.5mg)治療惡性瘧，除復(fù)方片組有1例復(fù)燃外，其他三組根治率均高達100%。
動物實驗表明磷酸咯萘啶對鼠抗氯喹惡性瘧無交叉抗性。車立剛等體外測定亦證實云南抗氯喹惡性瘧對咯萘啶無交叉抗性。嗣后用咯萘啶(咯)1200mg與磺胺多辛(磺)1000mg，伯喹45mg治療惡性瘧48例，即時療效與單方組(咯120mg)相似；根治效果明顯優(yōu)于單方組。此后我們又對3個不同劑量配方組進行了對比觀察，結(jié)果表明咯1200mg，磺1500mg伯67.5mg組和咯1250mg，磺1250mg、伯56.25mg組的根治效果和對配子體的殺滅作用明顯優(yōu)于咯1000mg、磺1000mg、伯45mg組。黃在松等用咯1200mg、磺500mg乙胺嘧啶(乙)20mg治療海南惡性瘧的結(jié)果顯示其根治效果明顯優(yōu)于單方(咯1200mg)，且發(fā)現(xiàn)咯500mg與磺1000mg或1500mg，乙50mg或75mg兩組的根治效果亦高達100%。車立剛等在滇南用咯800mg，磺1000mg、乙50mg 治療惡性瘧，即時療效與海南相似，根治效果明顯低于海南。感染媒介按蚊的實驗表明以上咯/磺/ 乙配方均不能抑制惡性瘧配子體對按蚊的感染，而磺/咯/伯配方可有效的抑制感染。[NextPage]
黃祺林等用氨酚喹1800mg分別與磺胺多辛1500mg和磺胺多辛1500mg、乙胺嘧啶75mg治療海南惡性瘧的結(jié)果亦顯示，以上兩復(fù)方組的根治效果(100%、95%) 明顯優(yōu)于單用氨酚喹組(65.3%)。
以上大量藥物臨床研究與體外藥敏試驗表明：恰當?shù)呐湮橛盟幉粌H可提高對抗氯喹惡性瘧的根治療效，而且還能有效的阻斷傳播。有利于防止抗性株的擴散， 延緩和防止抗氯喹惡性瘧原蟲對其他抗瘧藥產(chǎn)生抗性。從克服抗性，保護新抗瘧藥的角度講，配伍用藥不失為一種較好方法，應(yīng)予提倡。
結(jié)語 近年來在原蟲抗性起因、監(jiān)測方法、化學(xué)治療等方面取得了一定進展。另一方面抗氯喹惡性瘧仍在擴散，對4-氨基喹啉外的抗性病例仍在不斷出現(xiàn)。要從根本上解決抗性問題，不僅需要加強抗性機理、藥物敏感性監(jiān)測方法、替代藥物及現(xiàn)有抗瘧藥使用方法的研究，而且還需加強媒介防制、健康保護、衛(wèi)生防病教育、提高民眾的自我保健意識等。
參考文獻略
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