云南抗瘧藥應(yīng)用的回顧與展望
時(shí)間：2005-05-11
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楊恒林 云南省瘧疾防治研究所 思茅 665000
全文發(fā)表于《實(shí)用寄生蟲(chóng)病雜志》1999年7卷4期174-176頁(yè)
云南省地處我國(guó)西南邊陲，位于東經(jīng)97°31′～106°12′，北緯21°8′～29°15 ′之間。云南省具有多種氣候，日溫差大，年溫差小，干季與濕季明顯。氣候垂直變化十分明顯，呈現(xiàn)寒、溫、熱三帶氣候，在高山峽谷，這三種氣候類(lèi)型并存。特殊的地理環(huán)境，特別適應(yīng)于傳瘧媒介的孽生繁殖。有利于各種人體瘧原蟲(chóng)(50年代曾發(fā)現(xiàn)有間日瘧、惡性瘧、三日瘧及卵形瘧原蟲(chóng))生存繁殖與傳播，是我國(guó)瘧疾流行最為嚴(yán)重，流行因素最為復(fù)雜，抗瘧工作最為艱難的地區(qū)之一。解放后各級(jí)黨政部門(mén)對(duì)云南抗瘧工作給予了特殊的關(guān)懷和支持，在抗瘧藥的調(diào)撥使用等方面給予很大的傾斜。所提供抗瘧藥品種和數(shù)量居全國(guó)各省區(qū)之首。現(xiàn)將云南省抗瘧藥品對(duì)瘧原蟲(chóng)的敏感性現(xiàn)狀及未來(lái)抗瘧藥應(yīng)用進(jìn)行討論。
一、云南省抗瘧藥應(yīng)用的回顧
1、瘧疾藥物預(yù)防
50年代初通常采用百
2、瘧原蟲(chóng)攜帶者的治療
50年代末我省開(kāi)展了胍類(lèi)藥品與撲瘧母星抗復(fù)發(fā)治療、環(huán)氯胍與伯喹伍用治療帶蟲(chóng)者、氯喹與伯喹治療帶蟲(chóng)者效果的觀察。在證實(shí)以上藥物伍用均有較好效果后，以上三個(gè)方案被逐漸應(yīng)用于現(xiàn)場(chǎng)，但由于前2個(gè)配方毒副反應(yīng)較大等原因，到60年代末逐漸停止使用，而氯喹與伯喹的伍用(通常采用氯伯八日療法或氯伯四日雙療法)一直延用至今。
3、瘧疾現(xiàn)癥病人的治療
50年代普遍應(yīng)用阿的平與撲瘧母星根治間日瘧、惡性瘧，亦用于三日瘧治療。常用阿撲五三三療法。60年代氯喹、伯喹完全替代了阿的平和撲瘧母星，氯伯八日療法和氯伯四日雙療程根治間日瘧，氯伯三日療法和氯伯四日療法治療惡性瘧和三日瘧，氯伯八日療法或氯伯四日雙療法作為治療間日瘧的標(biāo)準(zhǔn)療法沿用至今，仍是最有效，最價(jià)廉的方法。由于惡性瘧原蟲(chóng)普遍對(duì)氯喹產(chǎn)生抗性，從80年代中期以來(lái)逐漸停止使用氯伯三日療法治療惡性瘧現(xiàn)癥病人。80年代中期開(kāi)始在云南南部、西部地區(qū)使用蒿甲醚。90 年代開(kāi)始使用青蒿琥酯及雙氫青蒿素，個(gè)別地區(qū)零星使用咯萘啶。中部及東南部地區(qū)90年代才開(kāi)始使用青蒿素類(lèi)藥物， 咯萘啶尚未臨床應(yīng)用。奎寧從40年代以來(lái)一直被廣泛用于治療惡性瘧和間日瘧，目前仍在使用。
二、瘧原蟲(chóng)對(duì)抗瘧藥的敏感性現(xiàn)狀
1、間日瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹敏感性
近年來(lái)國(guó)外零星報(bào)道間日瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹抗性病例，我省西部及其它一些地區(qū)醫(yī)生也反映間日瘧對(duì)氯喹抗性現(xiàn)象，據(jù)有關(guān)部門(mén)調(diào)查研究，均未找到可信證據(jù)。中部地區(qū)較系統(tǒng)的觀察證實(shí)95%以上的病人均可用氯伯八日療法或氯伯四日療法根治，不到5%的病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且無(wú)確切證據(jù)排除再感染和伯喹殺滅瘧原蟲(chóng)休眠子不徹底所致的可能性。因此可以認(rèn)為目前云南間日瘧對(duì)氯喹是敏感的。氯伯八日療法或氯伯四日療法治療間日瘧仍然適用。[NextPage]
2、惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)抗瘧藥敏感性現(xiàn)狀
抗瘧藥在目前抗瘧工作中占有十分重要的地位。然而自20世紀(jì)50年代末惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹產(chǎn)生抗性以來(lái)，目前已對(duì)多種抗瘧藥產(chǎn)生不同程度的抗性，抗性的出現(xiàn)與發(fā)展已成為當(dāng)前全球抗瘧工作的三大技術(shù)難題之一。為了解云南惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)抗瘧藥敏感性這一生物學(xué)特性，云南在有關(guān)部門(mén)的支持和資助下開(kāi)展了大量工作。（1）、對(duì)氯喹的敏感性 云南于1956年開(kāi)始實(shí)施瘧疾控制規(guī)劃，1958 年國(guó)產(chǎn)氯喹逐步替代奎寧和阿的平治療瘧疾病人，以后廣泛用于預(yù)防和抗復(fù)發(fā)治療。1970及1972年， 云南省瘧疾防治所在云南西部發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧(云南省瘧疾防治研究所志)，1973年中國(guó)人民解放軍昆明軍區(qū)后勤部軍事醫(yī)學(xué)研究所在云南南部的耿馬縣證實(shí)存在抗氯喹惡性瘧。80 年代初在衛(wèi)生部的統(tǒng)一規(guī)劃下，采用WHO推薦的統(tǒng)一方法在全省范圍內(nèi)開(kāi)展監(jiān)測(cè)。結(jié)果證實(shí)抗氯喹惡性瘧已遍及云南的主要惡性瘧流行區(qū)，中老、中緬邊境地區(qū)體內(nèi)測(cè)得抗性率為85%～96%， Ⅱ、Ⅲ級(jí)抗性占40% 以上。體外測(cè)得抗性率為80%～100%，半數(shù)抑制量(ID50)為150nmol/L～260nmol/L，中部地區(qū)體內(nèi)觀察未發(fā)現(xiàn)抗性病例，但體外測(cè)定中有50%病例顯示抗性。鑒于以上情況，80年代中期以來(lái)逐漸在抗氯喹惡性瘧流行區(qū)減少或停止使用氯喹防治惡性瘧。為了解停藥后惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹抗性的變化情況，我所在云南南部進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的縱向監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示ID50從1981年的170nmol/L下降到1992年的110nmol/L；ID95 從1000nmol/L下降至576nmol/L井下降到35.4pmol/井，抗性率與1981年相似。提示云南惡性瘧對(duì)氯喹的抗性是不穩(wěn)定的，可隨藥物壓力的下降而降低，其下降形式主要表現(xiàn)在抗性程度方面。
（2）、對(duì)其它藥物的敏感性 為探索惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹替代藥青蒿素類(lèi)藥物及咯萘啶敏感性現(xiàn)場(chǎng)體外監(jiān)測(cè)方法，1988年開(kāi)展了現(xiàn)場(chǎng)試點(diǎn)研究，結(jié)果證實(shí)自制青蒿琥酯及咯萘啶測(cè)定板藥效穩(wěn)定，測(cè)定結(jié)果可靠。在此項(xiàng)目上先后制作了蒿甲醚、蒿乙醚、還原青蒿素、哌喹測(cè)定板和本芴醇測(cè)定板。并在云南南部、西部、東南部及中部設(shè)點(diǎn)對(duì)采自省內(nèi)14個(gè)縣(市) 及境外緬甸、老撾的300余例惡性瘧測(cè)定了對(duì)以上藥物的敏感性，同時(shí)還測(cè)定了WHO/TDR提供的甲指喹、奎寧、氨酚喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等藥。結(jié)果顯示云南及境外惡性瘧原蟲(chóng)普遍對(duì)青蒿琥酯、還原青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、甲氟喹、奎寧敏感。雖未發(fā)現(xiàn)抗甲氟喹惡性瘧原蟲(chóng)，但已有部份病例接近抗性水平。80%～100%的原蟲(chóng)對(duì)氨酚喹、哌喹及氯喹具有抗性。體內(nèi)外法均證實(shí)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)磺胺多辛-乙胺嘧啶(防瘧2號(hào)片)合劑產(chǎn)生抗性。研究結(jié)果還證實(shí)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物、咯萘啶的敏感性呈下降趨勢(shì)；抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)同類(lèi)藥物中的其它藥物及咯萘啶有明顯的交叉抗性。不同地區(qū)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)所測(cè)藥物的敏感不盡相同，總體說(shuō)來(lái)，中部及東南部的敏感性較西部及南部高，這可能主要與藥物壓力不同有關(guān)。
（3）、臨床療效的監(jiān)測(cè) 80年代初期以來(lái)，為證實(shí)抗瘧新藥對(duì)抗氯喹惡性瘧的療效，提供體內(nèi)敏感性基線(xiàn)數(shù)據(jù)和探索防止和延緩抗氯喹惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)新抗瘧藥產(chǎn)生抗性的方法，我們參照WHO推薦的體內(nèi)臨床觀察法，結(jié)合各種藥物的特性，對(duì)咯萘啶及青蒿素類(lèi)藥物進(jìn)行較系統(tǒng)的研究。結(jié)果顯示咯萘啶、青蒿素類(lèi)藥物對(duì)多重抗性惡性瘧具有作用快、療效高、安全、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。但咯萘啶單獨(dú)使用復(fù)燃在20%左右，且有60%～80%的病例治療后出現(xiàn)配子體。青蒿素類(lèi)藥物的根治效果取決于療程和劑量，蒿甲醚針劑480mg 5d 療程治愈率在70%～90%，600mg 5d療程治愈率為70%～80%，600mg 5d療程達(dá)95%以上。青蒿琥酯針劑240mg～300mg2d療程治愈率為20%～50%，片劑600mg 1d療法治愈率為0%～20%，400mg 5d 療法治愈率達(dá)85%～95%。咯萘啶與磺胺多辛、乙胺嘧啶伍用在云南未見(jiàn)明顯增效作用(根治率與咯萘啶相似)亦不能阻斷傳播，咯萘啶與磺胺多辛、伯喹伍用有提高根治率，阻斷傳播等作用；青蒿素類(lèi)藥物分別與伯喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、本芴醇伍用，可減少青蒿素類(lèi)藥物的劑量， 縮短療程，提高根治率，有利于阻斷傳播，防止抗藥性惡性瘧的擴(kuò)散， 有助于延緩或防止抗藥性惡性瘧原蟲(chóng)產(chǎn)生抗性，延長(zhǎng)新抗瘧藥使用壽命。[NextPage]
體內(nèi)外藥物敏感性監(jiān)測(cè)結(jié)果提示，4-氨基喹啉類(lèi)藥物目前已不適宜于云南及境外惡性瘧的治療，青蒿素類(lèi)藥物及咯萘啶、甲氟喹、奎寧可替代氯喹用于惡性瘧治療，但要加強(qiáng)敏感性監(jiān)測(cè)。
三、抗瘧藥應(yīng)用的展望
盡管人類(lèi)同瘧疾開(kāi)展了長(zhǎng)期斗爭(zhēng)，但瘧疾仍然是熱帶病中死亡最多的疾病之一，每年200—250萬(wàn)人死于該病。 隨著惡性瘧原蟲(chóng)抗性的出現(xiàn)與發(fā)展，使惡性瘧化療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為克服這一技術(shù)難題，WHO及有關(guān)國(guó)家近40年來(lái)對(duì)30余萬(wàn)種化合物進(jìn)行篩選研究。目前可替代氯喹治療惡性瘧的藥物僅見(jiàn)我國(guó)研制的青蒿素類(lèi)藥物、咯萘啶及國(guó)外研究的甲氟喹和鹵泛曲林。最近的研究結(jié)果顯示，青蒿素類(lèi)藥及咯萘啶的敏感性出現(xiàn)下降跡象，在抗性最為嚴(yán)重的泰緬、泰柬邊境地區(qū)，已有50%的病人難于標(biāo)準(zhǔn)劑量的用甲氟喹、鹵泛曲林治愈。可見(jiàn)抗瘧藥開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，難度大，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)新抗瘧藥抗性難于避免。甚至可以說(shuō)抗性產(chǎn)生速度快于藥物開(kāi)發(fā)速度。目前惡性瘧治療方面的主要問(wèn)題是當(dāng)前最有效的青蒿素類(lèi)藥物療程長(zhǎng)，病人依從性低，難以達(dá)到全程；缺乏新抗瘧藥的儲(chǔ)備。間日瘧方面的主要問(wèn)題是缺乏安全有效的根治藥物。伯喹是目前能根治間日瘧和殺滅惡性瘧配子體的唯一藥物，該藥毒副作用大，根治間日瘧療程長(zhǎng)，病人依從性低，難于達(dá)到全療程。
目前有限的研究結(jié)果顯示青蒿素類(lèi)藥物與甲氟喹或本芴醇、萘酚喹中的任何一種藥物伍用均有提高根治率，減少藥量，提高療效等作用。體外研究結(jié)果顯示抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲(chóng)除對(duì)同類(lèi)藥中的其他藥和咯萘啶有交叉抗性外，對(duì)氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、奎寧、本芴醇、萘酚喹、無(wú)交叉抗性，與其中的某些藥物伍用有明顯增效作用。上述這些體內(nèi)外研究結(jié)果為進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究，可望在近期內(nèi)開(kāi)發(fā)出療程短(3d內(nèi))，療效高，復(fù)燃率低，有利于延緩抗性，延長(zhǎng)使用壽命的復(fù)方劑型或配方。
縱觀瘧疾流行和人類(lèi)同該病斗爭(zhēng)的歷史，不難看出人類(lèi)同該病的斗爭(zhēng)將是長(zhǎng)期而艱巨的，隨著時(shí)間的推移，傳染源的管理與根治將越來(lái)越顯得重要，抗瘧藥的地位也將更加突出。迫切需要研究開(kāi)發(fā)新抗瘧藥包括一、二、三類(lèi)新藥。新抗瘧藥市場(chǎng)廣闊，無(wú)疑會(huì)產(chǎn)生可喜的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。只要有關(guān)部門(mén)重視，統(tǒng)一規(guī)劃，研究單位與生產(chǎn)廠家密切配合，充分利用現(xiàn)代新成果，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)定會(huì)開(kāi)發(fā)出更好的新抗瘧藥。
參考文獻(xiàn)略
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