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楊恒林    云南瘧疾防治研究所  云南思茅  665000

全文發(fā)表于《中國寄生蟲病防治雜志》2001年第14卷第1期54-56頁

 

云南省地處祖國的西南邊陲，位于東經(jīng)97°31′39″～106°11′47″，北緯21°8′32″～29°15′8″，東與貴州省、廣西自治區(qū)為鄰，東北面與四川省隔江相望，西面與緬甸接壤，南部與老撾、越南比鄰，邊境線達(dá)4061km，總面積為39.4萬km2。總?cè)丝?千萬，由26個(gè)民族組成，其中少數(shù)民族占30%左右。省內(nèi)海拔最高為6740m，最低為76.4m，由于受印度洋及太平洋季風(fēng)氣候以及特殊的地形地貌的影響， 云南省具有多種氣候類型，立體氣候十分明顯，呈現(xiàn)寒、溫、熱三帶氣候。干季與濕季分明，年溫差小，日溫差大。云南特殊的人文景觀特別適合瘧疾流行。該病歷史悠久，最早文字記載見于公元225年，諸葛亮率部南征有士卒感染瘴癘， 祭瀘水以消患的記載。近代瘧疾給云南人民造成了慘重的災(zāi)難，如本世紀(jì)初法國修筑滇越鐵路的9年間，因患瘧疾死亡4萬余人，留下了一條枕木一條命的民謠；1921～1931年，思茅瘧疾大流行，使這個(gè)當(dāng)時(shí)有30000多人，商業(yè)發(fā)達(dá)的滇南大城市人口劇減，到1949年城區(qū)人口僅有1000余人。這些鐵的事實(shí)充分說明了云南瘧疾的危害程度。

新中國成立50年來，各級黨政部門對瘧疾防治工作極為重視。1950、1952 、1953年分別在普洱、芒市、耿馬成立了3個(gè)省級瘧防所，同期中央防疫大隊(duì)、西南防疫隊(duì)來滇開展以瘧疾為主的防病工作。昆明軍區(qū)抗瘧總隊(duì)和省防疫站在瘧防工作中投入了大量的人力物力，同期近20個(gè)縣成立了防疫站。1956年對以上機(jī)構(gòu)作了調(diào)整，經(jīng)云南省委批準(zhǔn)，同年在勐海成立了云南省瘧疾防治所，明確該所任務(wù)為全省瘧防和業(yè)務(wù)指導(dǎo)。1968年云南瘧防所遷至思茅，1979年更名為云南省瘧疾防治研究所。省衛(wèi)生廳給該所下達(dá)的任務(wù)為：瘧疾防治、研究及專業(yè)人員培訓(xùn)。1997 年省政府將瘧疾列入5個(gè)重點(diǎn)防治疾病之一。

在各級黨政部門的領(lǐng)導(dǎo)下，在衛(wèi)生部、中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所的關(guān)懷支持下，通過幾代瘧防工作者半個(gè)世紀(jì)的不懈努力，云南省瘧防工作取得了輝煌成就。瘧疾發(fā)病率從1953年的249.38‰降至1998年的3.28‰。已完成的8個(gè)五年滅瘧規(guī)劃，除四五規(guī)劃發(fā)病率較三五規(guī)劃上升外，其他7 個(gè)規(guī)劃均明顯下降、云南瘧疾流行區(qū)發(fā)生了本質(zhì)變化，1956年前，128 個(gè)縣市均為地方性瘧疾流行區(qū)，其中年發(fā)病率在20%以上高度和超高度瘧區(qū)45個(gè)縣市，發(fā)病率在6%～20%的中瘧區(qū)18個(gè)，低瘧區(qū)(發(fā)病率＜6%＝65個(gè)縣市。1998年發(fā)病率在5‰以下的縣市達(dá)101個(gè)，占總縣市的78.90%，其中發(fā)病率控制在1‰～5‰。這27 個(gè)縣市的病例報(bào)告數(shù)占全省病例的60%以上，是云南省當(dāng)前瘧疾防治重點(diǎn)地區(qū)。

在瘧防工作取得突出成績的同時(shí)，開展了大量研究工作，取得了可喜成績，發(fā)表研究論文297篇，獲地廳級以上獎勵成果38項(xiàng)，其主要研究內(nèi)容如下。[NextPage]

一、病原生物學(xué)研究

50年代研究證實(shí)，在云南境內(nèi)存在的人體瘧原蟲有惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵型瘧原蟲。60年代以后很少見到三日瘧原蟲和卵型瘧原蟲。

1、惡性瘧原蟲蟲株的建立及其配子體的培育1983年應(yīng)用Trage介紹的惡性瘧原蟲體外連續(xù)培養(yǎng)法培養(yǎng)成功一株惡性瘧原蟲，此后培育出12個(gè)分離株，建立了適合體外生長的蟲庫。1991年又選育了一株易產(chǎn)生配子體的分離株，配子體外形達(dá)到Ⅱ期(成熟)，小配子體已能出絲，感染按蚊未成功。

2、抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲蟲株選育  1998 年成功地選育出一株半數(shù)抑制量(ID₅₀)較親代高出近8倍的惡性瘧原蟲抗青蒿琥酯抗性株。并進(jìn)行了青蒿琥酯敏感株與抗性株對其它抗瘧藥敏感性的對比研究。結(jié)果顯示，抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲除對同類藥物中的其它藥物和咯萘啶有一定交叉抗性征兆外，對氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、奎寧、本芴醇和萘酚喹無交叉抗性，青蒿琥酯與其中某些藥物伍用在體外有明顯的增效作用。

3、間接熒光抗體技術(shù)(IFAT)檢測惡性瘧抗體的應(yīng)用研究  1977年開始IFAT 試劑制備的實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究，1978年制備羊抗人IgG獲得成功( 達(dá)到上海生物制品研究所同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn))。同時(shí)以食蟹猴瘧原蟲替代抗原片研制成功，為現(xiàn)場應(yīng)用研究打下了基礎(chǔ)。云南80年代中期開始應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)開展瘧疾監(jiān)測及流行病學(xué)調(diào)查，目前仍在繼續(xù)使用。

4、惡性瘧原蟲抗性株的發(fā)現(xiàn)與監(jiān)測  1971、1972年在云南西部陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧。1973年中國人民解放軍昆明部隊(duì)后勤部軍事醫(yī)學(xué)研究所在云南省南部地區(qū)發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧，并于1978年在中華內(nèi)科雜志中報(bào)道。1981～1983 年我所在有惡性瘧流行的西部(中緬邊境)、南部(中老邊境)及中部地區(qū)、采用WHO 推薦的惡性瘧原蟲對氯喹敏感性體內(nèi)臨床觀察4周法和體外微量法設(shè)點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)果證實(shí)，云南省邊境地區(qū)惡性瘧原蟲對氯喹普遍產(chǎn)生了抗性，體外測得抗性率在90%～98%，體內(nèi)抗性率達(dá)87%～95%。中部地區(qū)體內(nèi)觀察中未發(fā)現(xiàn)抗性病例，但體外測定50%病例顯示抗性。

5、惡性瘧原蟲對氯喹抗性的縱向監(jiān)測  自1983 年證實(shí)云南惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗性后，改用青蒿素類藥物替代氯喹治療惡性瘧病人。為了解抗性變化情況，在中老邊境地區(qū)開展了長達(dá)12年的縱向監(jiān)測。結(jié)果顯示，ID₅₀逐漸下降，從1981年的170nmol/L下降至1992年110nmol/L，ID₉₅從1000nmol/L降576nmol/L。提示惡性瘧原蟲對氯喹抗性是不穩(wěn)定的，其抗性程度可隨藥物壓力的下降而降低，至于能否復(fù)敏，尚等進(jìn)一步研究。[NextPage]

6、惡性瘧原蟲對其它藥物的敏感性監(jiān)測  自80年代后期，我所與中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所共同研制了供體外測定用的青蒿琥酯、還原青蒿素、蒿甲醚、咯萘啶和本芴醇等新抗瘧藥測定板。90年代以來，在中緬、中老、中越邊境地區(qū)和中部地區(qū)設(shè)點(diǎn)，對來自云南省13個(gè)縣市及境外緬甸、老撾感染的300余例惡性瘧原蟲測定7～10種抗瘧藥的敏感性。結(jié)果證實(shí)，當(dāng)?shù)貝盒辕懺x對氯喹、阿莫地喹、哌喹和磺/乙合劑(防)普遍產(chǎn)生了抗性；對青蒿素類藥物及咯萘啶敏感，但敏感性較80年代中后期低，咯萘啶敏感性下降尤為明顯。所測病例對甲氟喹、奎寧敏感。

二、瘧疾病人化學(xué)藥物治療研究

1、傳統(tǒng)治療方案的應(yīng)用50年代，普遍用阿的平和撲瘧母星治療間日瘧和惡性瘧。60年代起用氯喹(氯)伯喹(伯)8日療法或氯、伯4日療法雙療程根治間日瘧，氯、伯3日療法治療惡性瘧。氯、伯8日和4日療法雙療程治療間日瘧沿用至今，仍為最有效、廉價(jià)的方法。70年代后惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生了抗性。目前氯喹不再適宜治療惡性瘧。

2、抗瘧藥的應(yīng)用研究

（1）、防Ⅱ、防Ⅲ的臨床研究  中央5.23辦公室領(lǐng)導(dǎo)全國專業(yè)隊(duì)伍，專題開展了預(yù)防和治療抗藥性惡性瘧的研究。先后研制了防Ⅱ(相當(dāng)于發(fā)西達(dá))、防Ⅲ(哌喹/磺胺多辛)和青蒿素。在這些藥物的臨床研究中我所做了大量的工作，取得顯著成績、受到國家科委和衛(wèi)生部表彰。

（2）、青蒿素及其衍生物的臨床研究  70年代中期我國從黃花蒿中提取具有抗瘧作用的青蒿素，其后的研究證實(shí)其衍生物的抗瘧作用明顯高于青蒿素，目前我國已生產(chǎn)了蒿甲醚針劑、片劑，青蒿琥酯針劑、片劑和雙氫青蒿素(科泰新)片劑。我所參加了這些藥物的臨床研究，研究結(jié)果顯示，青蒿類藥物對抗藥性惡性瘧具有顯效快、臨床治愈率高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，其根治效果取決于療程與劑量。配伍研究結(jié)果初步顯示，青蒿素類藥物與本芴醇、磺胺多辛/乙胺嘧啶、強(qiáng)力霉素、甲氟喹中的任何一種藥物聯(lián)用均能提高根治效果，縮短療程(2～3d)。青蒿類藥物對未發(fā)育成熟配子體具有殺滅作用，對已成熟配子體的作用和抑制媒介按蚊感染的研究還很有限，治療劑量是否能殺滅和抑制配子體對媒介的感染尚難定論。

（3）、咯萘啶的臨床研究  咯萘啶為我國研制的新抗瘧藥，80年代中期在云南開展了Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，咯萘啶1200mg 3d療法對惡性瘧治愈率為84.8%，配子體出現(xiàn)率在60%以上；咯萘啶與磺胺多辛、伯喹伍用可提高治愈率達(dá)93.5%，阻斷配子體對按蚊感染。

（4）、本芴醇的臨床研究  90年代以來用本芴醇治療惡性瘧61例，根治率達(dá)90.2%。間日瘧47例，均獲臨床治愈，28d內(nèi)無復(fù)燃病例。結(jié)果顯示，本芴醇有良好的抗瘧作用，但顯效不夠迅速，個(gè)別病例退熱和原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間達(dá)84h～100h。

（5）、惡性瘧臨床特征的研究  云南惡性瘧具有以下特征：(1)病情重，1/3 的病例體溫＞40C，半數(shù)病例Hb＜90g/L；(2)易出現(xiàn)兇險(xiǎn)發(fā)作和黑尿熱等癥狀，尤其外來人員、兒童、孕婦；(3)目前用氯喹、阿摸地喹治療無效，對青蒿素、咯萘啶、本芴醇、甲氟喹、奎寧敏感。

三、云南省瘧疾媒介的研究

    1935～1994年的調(diào)查研究證實(shí)，云南省有44種(亞種)按蚊，其中微小按蚊、嗜人按蚊、中華按蚊、昆明按蚊(涼山按蚊同物異名，下同)、大劣按蚊和吉甫按蚊為云南不同地區(qū)的傳瘧媒介，可能的傳瘧媒介有多斑按蚊、偽氏及八代按蚊。

1、云南西部微小按蚊類群研究  該種類的微小按蚊、溪流按蚊、印神按蚊、烏頭按蚊在西部均有分布，但溪流按蚊和印神按蚊數(shù)量較少，微小按蚊主吸人血，兼吸牛血。8～10月為微小按蚊活動高峰期。

2、云南微小按蚊種型研究  通過對云南東部、西部、南部微小按蚊核型及G帶染色體的比較研究，初步結(jié)果顯示；各地常染色體著絲粒和G帶染色體無明顯差異，X 染色體有3種帶型，即3、4、5多帶型。結(jié)果證實(shí)，云南微小按蚊已出現(xiàn)種群分化現(xiàn)象。近期通過rDNA-ITS2測序初步證實(shí)云南微小按蚊存在A型和C型，是否存在B 型有待進(jìn)一步研究。[NextPage]

3、昆明按蚊的地理分布、生態(tài)習(xí)性及傳瘧作用研究  該蚊分布于云南北緯24 °以北，海拔1560m以上的地區(qū)，其中以25°～28°的地區(qū)較多， 密度高峰為6月。人工感染試驗(yàn)，子孢子陽性率為40%，高于中華按蚊。自然感染調(diào)查，解剖986只，陽性1只，陽性率為0.109%。

4、大劣按蚊的初步研究  1986年以來對大劣按蚊的生態(tài)習(xí)性、傳瘧作用等進(jìn)行了研究。1997年解剖大劣按蚊1105只，其中老齡蚊348只，陽性1只。初步證實(shí)該蚊為云南省邊境森林地區(qū)的傳瘧媒介。其媒介能量、傳瘧作用、地位有待進(jìn)一步研究。種型研究證實(shí)云南大劣按蚊為D型。

5、云南多斑按蚊地理分布、生態(tài)習(xí)性與瘧疾關(guān)系研究種型：經(jīng)18個(gè)縣的調(diào)查，證實(shí)多斑按蚊有5種：多斑按蚊、偽威氏按蚊全省分布。自然感染調(diào)查， 解剖偽威氏按蚊423只，多斑按蚊215只，威氏按蚊208只，微小按蚊135只，均未發(fā)現(xiàn)陽性；人工感染偽威氏平均陽性率47.88%，偽氏平均陽性率9. 75%， 與大劣按蚊對照組( 37.50%)相比，前者無顯著差異，后者差別顯著，提示偽威氏可能為云南省傳瘧媒介。

6、按蚊馴化飼養(yǎng)  70年代以來，我所開展了微小按蚊、中華按蚊、大劣按蚊、多斑按蚊、致倦庫蚊、白紋伊蚊等馴化飼養(yǎng)工作，目前已能進(jìn)行以上各蚊的馴化與飼養(yǎng)。

7、云南蚊類標(biāo)本1957～1995年，我所標(biāo)本室已儲存蚊類標(biāo)本3個(gè)亞科，16屬， 34亞屬，250種(亞種)，其中有新種16種，中國新記錄26種，蚊蟲標(biāo)本9000余號，其儲存規(guī)模、蚊蟲屬、種及其數(shù)量為全國各省之首。

四、滅蚊試驗(yàn)研究

80年代以來，我所開展了稻溫凈配伍六六六或DDT的增效研究；溴氫菊酯對微小按蚊、中華按蚊和致倦庫蚊毒殺效果的觀察；DDT對微小按蚊、大劣按蚊、中華按蚊毒殺效果的觀察；DDT滯留噴灑防瘧效果的觀察；云南主要媒介對殺蚊劑敏感性監(jiān)測研究。

1978～1996年在全省范圍內(nèi)測定了中華按蚊、微小按蚊及致倦庫蚊對5 種殺蟲劑的敏感性、結(jié)果顯示，中華按蚊對DDT、六六六普遍產(chǎn)生了抗生，對馬拉硫磷、殺暝硫磷敏感，對二氯苯醚菊酯、溴氯菊酯存在不同程度的抗性。除個(gè)別地區(qū)的微小按蚊對菊酯類殺蟲劑存在低度抗性外，大部分地區(qū)的微小按蚊對以上殺蟲劑敏感，致倦庫蚊對以上5種殺蟲劑普遍存在抗性。

    以上瘧疾防治成就、科研成果是全省瘧防工作者在建國50周年之際奉獻(xiàn)給偉大祖國的一份厚禮。同時(shí)充分體現(xiàn)了黨和政策對瘧防工作的關(guān)心和重視，體現(xiàn)了社會主義制度的優(yōu)越性，體現(xiàn)了我省瘧防工作者的聰明才智。在成績面前我們也清楚地看到云南省瘧疾防治工作還面臨著許多難題，瘧疾發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)一直居全國各省區(qū)之首。多重抗性惡性瘧原蟲的出現(xiàn)與擴(kuò)散，媒介對殺蟲劑抗性的日趨突出，境外傳染源的不斷輸入和輸出等因素嚴(yán)重地阻礙著瘧防事業(yè)的發(fā)展。然而，我們也應(yīng)該看到挑戰(zhàn)與契機(jī)共存。黨在新時(shí)期衛(wèi)生工作方針的制定，云南省6.26.8工程的實(shí)施，邊境疾病防護(hù)帶的建立將有力地促進(jìn)云南瘧防事業(yè)，加之我們有一支熱愛瘧防事業(yè)，樂于奉獻(xiàn)的專業(yè)隊(duì)伍，我們堅(jiān)信在黨和政府領(lǐng)導(dǎo)下，只要堅(jiān)持黨的衛(wèi)生工作方針，加強(qiáng)科學(xué)決策與管理，發(fā)揚(yáng)老一輩瘧防科技工作者的優(yōu)良傳統(tǒng)，一定能夠克服前進(jìn)道路上的一切艱難險(xiǎn)阻，最終達(dá)到驅(qū)除千年瘴癘，造福后代子孫的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)略

 

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